Solitamente l’insonnia, quando da’ disturbi, è secondaria ad altri problemi psichiatrici o ad errori nell’igiene del sonno (andare a letto tardi, fare sport intenso la sera, bere caffè, alcolici o fumare molto prima di dormire) oppure fisici (dolori, disturbi digestivi o respiratori). Quindi dire: “Il mio problema è l’insonnia” è una superficialità con poco significato e sta al medico indagare da cosa l’insonnia deriva. Ogni tipo di insonnia necessita di un’attenta analisi per capirne l’origine: se uno non dorme perché è troppo euforico, si gioverà di basse dosi di antipsicotico (Quetiapina, Olanzapina, ecc.); se non dorme perché ha deliri di persecuzione, quindi per psicosi, dormirà bene con dosi alte di antipsicotici; se non dorme per depressione invece, l’antipsicotico anche a basse dosi solitamente fa male ed egli dormirà meglio con Trittico o con un antidepressivo. Ovviamente se uno dorme male perché ha il naso chiuso dormirà bene liberando il naso e se uno dorme male perché ha dolori dormirà bene con un antidolorifico ecc.

Gli ansiolitici comunque, tra cui ricordiamo benzodiazepine e pregabalin (Lyrica), in generale migliorano il sonno di chiunque e in qualsiasi circostanza. Ovviamente funzionano meglio ove il problema che tiene svegli sia proprio l’ansia.

Pregabalin ha indicazioni ufficiali come antiepilettico, ansiolitico e antidolorifico ma è efficace anche per l’insonnia provocata da dolori (soprattutto fibromialgia, neuropatia diabetica, nevralgia posterpetica) o provocata da ansia cronica. Io aggiungerei che, funzionando spesso da antidepressivo, può migliorare il sonno anche in soggetti depressi. Insomma, pregabalin sembra essere una buona alternativa alle benzodiazepine, per dormire; ha un meccanismo d’azione completamente diverso da esse e non dà i loro problemi cognitivi tipici come vuoti di memoria o rallentamento cognitivo e solitamente, anche dall’esperienza coi miei pazienti, pregabalin ha un effetto ansiolitico piacevole nel senso che non abbassa l’umore o l’energia anzi, in alcuni soggetti può dare euforia; inoltre, Lyrica agisce rapidamente (nell’arco di una settimana) anche sui sintomi somatici dell’ansia (tachicardia, tachipnea, sudorazione, ecc.), mentre con le benzodiazepine serve più di 1 settimana di trattamento per lenire i sintomi somatici dell’ansia. Sembra anche che pregabalin non dia molta assuefazione (cioè non è necessario aumentare rapidamente la dose per ottenere lo stesso effetto) ed è più facile da sospendere delle benzodiazepine.

(Vedi anche il mio articolo Lyrica)

Gli effetti collaterali, qualora usato per dormire (si possono usare dosaggi dai 25 ai 300 mg in unica somministrazione serale) sono solitamente modesti e svaniscono col tempo (un po’di stordimento o sonnolenza al mattino, ovviamente in proporzione alla dose). Ancora, non ci sono particolari interazioni di pregabalin con altri farmaci (a parte se usato ad alto dosaggio in associazione ad oppiacei ad alto dosaggio).  Nemmeno con l’acool o con benzodiazepine sembra avere particolari interazioni (sebbene il buon senso dica di non assumerlo da ubriachi) e anzi, Lyrica sembra essere utile nello svezzamento da alcol e benzodiazepine e nel dell’astinenza da tali sostanze. Lyrica non tocca inoltre la pressione o la frequenza cardiaca e non dà alcun interessamento epatico dal momento che viene rapidamente smaltito dai reni senza essere metabolizzato. Rispetto al sonno indotto dalle benzodiazepine, va notata una cosa importante: pregabalin allunga proprio la componente più riposante del sonno e cioè quella ad onde lente del sonno profondo (SWS dall’inglese Slow Wave Sleep cioè gli stadi 3 e 4 del sonno) correggendo quindi l’insonnia in modo fisiologico (all’opposto, le benzodiazepine accorciano la SWS dando un sonno breve, superficiale e poco riposante). Certamente, a differenza delle benzodiazepine, pregabalin non funziona bene per il sonno se assunto sporadicamente ma va assunto regolarmente e dopo qualche giorno esercita la sua azione.

A. Mercuri

Quetiapina è classificata tra gli antipsicotici di nuova generazione insieme ai noti Olanzapina, Risperidone, Clozapina e altri perchè, a dosaggio alto, è in grado di mitigare i sintomi delle psicosi quali deliri e allucinazioni. Tuttavia Quetiapina è nota al grande pubblico perché, se utilizzata a basso dosaggio, può lenire comuni disagi psico-emotivi quali ansia e insonnia; pochi sanno invece che Quetiapina ha anche importanti proprietà antidepressive e può essere utilizzata per tale indicazione sia da sola o più spesso in aggiunta alla consueta terapia antidepressiva (sertralina, paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, ecc.).

Ma come può un antipsicotico con proprietà sedative funzionare da antidepressivo?

Quetiapina, come tutti gli antipsicotici di nuova generazione, è in  grado di stimolare la trasmissione dopaminergica e noradrenergica nella corteccia prefrontale e limbica e quella serotoninergica in regioni del cervello strategiche per l’umore; essa però possiede queste proprietà in modo nettamente superiore alle altre molecole antipsicotiche della stessa categoria. Da notare che l’effetto antidepressivo di Quetiapina compare già dopo 4 giorni di trattamento mentre per i comuni antidepressivi bisogna attendere 3 settimane circa.

Essa infatti:

• Riduce di numero (down-regolation) gli auto-recettori serotoninergici inibitori presinaptici 5-HT1A posti sui neuroni del rafe mediano (una regione del cervello appena sopra il midollo spinale), neuroni che sono i maggiori produttori di serotonina; tali autorecettori 5-HT1A hanno fisiologicamente la funzione di frenare l’eccessiva liberazione di serotonina dai neuroni del rafe con un meccanismo a retroazione negativa: Quetiapina è in grado di togliere tale freno e consentire il raggiungimento in sede sinaptica di una concentrazione sovra-fisiologica di serotonina che andrà a stimolare intensamente certi gruppi di neuroni postsinaptici critici per l’umore con cui i neuroni del rafe mediano contraggono sinapsi.
• Stimola i recettori 5-HT1a postsinaptici e inibisce i 5-HT2a posti sui neuroni della corteccia prefrontale e limbica potenziando indirettamente in tali regioni la trasmissione dopaminergica; bloccando Quetiapina in queste stesse regioni solo debolmente i recettori dopaminergici, il risultato netto è un aumento della trasmissione dopaminergica.
• Blocca in modo potente i recettori adrenergici Alfa 2 (come fa anche Mirtazapina) col risultato di incrementare la liberazione di noradrenalina in regione prefrontale e più debolmente di serotonina dai nuclei del rafe mediano.
• Inibisce fortemente il recettore 5-HT7 (come amisulpride) col risultato di migliorare l’umore e calmare l’ansia
• Un effetto peculiare di Quetiapina (in realtà del suo principale metabolita attivo, la Norquetiapina) è, sorprendentemente, di inibire fortemente la ricaptazione della noradrenalina in regione prefrontale (mentre è un debolissimo inibitore della ricaptazione della serotonina): questo aumento di trasmissione noradrenergica è antidepressivo e viene rinforzato dal blocco dei recettori 5-HT2C che produce un aumento sinergico della concentrazione di noradrenalina prefrontale.
• Inibisce il recettore istaminergico H1 aumentando la liberazione di serotonina dai neuroni del rafe mediano
• Inibisce la stimolazione dei recettori NMDA da parte del glutammato (come fa eschetamina, un antidepressivo rapido salvavita) favorendo così la liberazione di serotonina dai neuroni del rafe
• Svolge azione antiossidante sui neuroni del cervello
• Contrasta la neuro-infiammazione provocata dalla liberazione di citochine, detta neuro-infiammazione (molto attuale in tempi di Covid) che porta a calo di neurotrasmettitori critici come dopamina e serotonina
• Abbassa entro 1 settimana il livello di cortisolo circolante, notoriamente troppo alto nei pazienti depressi; questo consente al fattore di crescita neuronale BDGF di restaurare regioni cerebrali critiche per l’umore come l’ippocampo, danneggiate da varie cose tra cui lo stress cronico. Da notare che, dopo 1 settimana di trattamento, i comuni antidepressivi, all’opposto di Quetiapina, fanno salire il livello di cortisolo (in accordo con la loro nota e sgradevole azione ansiogena della prima settimana), livello che poi scenderà dopo circa 3 settimane quando comincerà l’azione terapeutica sull’umore.
• Migliora la respirazione cellulare dei neuroni critici per l’umore e assai vulnerabili allo stress cronico come i neuroni della corteccia prefrontale e dell’ippocampo. Tale respirazione cellulare avviene nei mitocondri, organelli intracellulari preposti alla produzione di energia i quali spesso sono malfunzionanti nelle malattie mentali; il DNA mitocondriale che codifica per gli enzimi della catena respiratoria è ereditato esclusivamente dalla madre e questo rende ragione del perchè certi disturbi mentali si ereditino molto più facilmente dalla madre che dal padre.
• Migliora la trasmissione GABAergica nell’ippocampo un po’ come fanno le benzodiazepine ma senza dare i disturbi cognitivi di queste.

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Vorrei soffermarmi ancora una volta sugli effetti collaterali comuni a tutti gli antidepressivi serotoninergici per esortare le persone a cominciare una terapia con essi solo quando tutte le altre strade sono state tentate o quando non c’è più la forza di reagire.

Innanzitutto, è da valutare la presenza o meno di problemi risolvibili che abbiano portato allo stato depressivo; da ricordare infatti che la depressione non è sempre una malattia di sradicare ma è il più delle volte un antico e utile automatismo biologico che, almeno nelle sue fasi iniziali, spinge l’individuo a risolvere i propri problemi ripiegandosi su se stesso in una assidua autoriflessione. Non dimenticate poi che molti studi dimostrano in modo evidente l’utilità degli antidepressivi solo nelle gravi depressioni e non in quelle leggere o medie mentre è da evitarne l’utilizzo in caso di semplice ansia, ossessioni, fobie, panico, insonnia: potreste anche avere un sollievo momentaneo a tali sintomi ma il sollievo dura qualche mese o anno, poi tutto torna solitamente come prima pur prendendo il farmaco; oppure, potrebbero sopraggiungere col tempo sintomi prima non presenti: è frequente infatti che una persona abbia cominciato a curarsi con antidepressivi per ansia cronica e si ritrovi dopo qualche anno ugualmente ansioso ma ora anche depresso, stranamente ossessivo o gravemente insonne. Ancora, come ho già ampiamente spiegato, gli antidepressivi tendono a far peggiorare la depressione sebbene l’effetto del farmaco riesca a coprire per qualche tempo l’aggravarsi della sintomatologia che poi si riaffaccia quando il farmaco non funziona più; in due parole, gli antidepressivi attualmente in uso fanno peggiorare il substrato organico (cioè cerebrale) della depressione perché il cervello depresso in qualche modo vuole la propria depressione e se la riprenderà con gli interessi: se voi gli aumentate la serotonina, lui diminuirà il numero di recettori per essa o la loro sensibilità oppure ne diminuirà la produzione: quando il muro contro muro tra farmaco e cervello sarà completo, la depressione ricomparirà nonostante il farmaco; a quel punto lo psichiatra potrebbe proporvi di aumentare la dose di antidepressivo oppure di cambiare molecola ma il cervello ormai ha imparato a contrastare l’effetto dell’antidepressivo talmente bene e velocemente che anche un raddoppio di dose darà un effimero beneficio mentre il cambio di molecola si rivelerà forse efficace ma solo per un breve periodo perché tutte le molecole attualmente disponibili condividono il medesimo meccanismo d’azione. I disturbi sessuali sono poi un tipico effetto collaterale degli antidepressivi, quello più noto al grande pubblico e forse il più temuto soprattutto dagli uomini. Sembra infatti che l’eccesso di serotonina vada a compromettere i delicati equilibri della sessualità sovvertendoli nelle dimensioni del desiderio, dell’eccitamento genitale e dell’orgasmo. Più in dettaglio:

• Desiderio: per il desiderio sessuale molto importante è la corteccia cerebrale limbica, tenuta accesa dai lunghi prolungamenti assonici dei neuroni meso-limbici dopaminergici (lunghi neuroni che hanno il corpo cellulare nel tronco encefalico e allungano i loro prolungamenti dendritici fino alla corteccia limbica). La dopamina dunque accende e mantiene la libido mentre la serotonina, attivando i propri recettori 5HT-R2, abbassa il tono dopaminergico della corteccia limbica spegnendo la libido.
• Eccitamento: il tono della corteccia limbica è importante sia per il desiderio che per l’eccitamento sessuale (erezione nel maschio, inturgidimento del clitoride e lubrificazione vaginale nella donna) quindi l’azione inibitoria della serotonina su tale regione cerebrale comprometterà anche l’eccitamento; la serotonina inoltre esercita un’azione inibitoria sui rilessi sensitivo-motorii viscerali spinali preposti alla vasodilatazione nel pene e nel clitoride. L’eccesso di serotonina poi, a livello d’organo, rallenta il rilascio del vasodilatatore ossido nitrico, fondamentale per l’inturgidimento dei tessuti erettili (azione esattamente opposta a quella di Viagra e simili)
• Orgasmo ed eiaculazione: la serotonina in eccesso può provocare anorgasmia in entrambe i sessi attraverso: 1) Iper-stimolazione dei propri recettori 5HT-2 e conseguente inibizione a vari livelli del sistema nervoso della trasmissione dopaminergica e noradrenergica; 2) Alterazione dei riflessi spinali autonomici simpatici e parasimpatici fondamentali per regolare finemente orgasmo ed eiaculazione.

Sempre più persone si lamentano del permanere di disturbi sessuali vari anche dopo la sospensione degli antidepressivi, e tale condizione ha ricevuto il none di PSSD. Non si trova nulla per ora con gli esami a disposizione ma è possibile che le alterazioni sessuali avute durante l’uso degli antidepressivi, si scrivono in modo più duraturo, sebbene reversibile, nel DNA sotto forma di modificazioni epigenetiche.

Non tutti sanno poi che la medesima pompa di ricaptazione della serotonina del neurone è presente anche nelle piastrine e nelle cellule dell’apparato digerente. Nelle piastrine essa recupera la serotonina dal sangue e la riporta dentro la cellula ove una corretta concentrazione è necessaria al processo della coagulazione; Continua a leggere