Il termine psicoplastogeni è stato coniato di recente per designare sostanze in grado di rimodellare la psiche. In modo permanente? Questo non lo sappiamo ma si presume, a buon senso, di no. Cioè probabilmente tali sostanze esercitano il loro effetto plastico sul cervello fin che le assumi ma una volta sospese, lentamente, la propria genetica e il proprio ambiente tornano a prendere il sopravvento.

Quali sono dunque tali sostanze e che effetto danno? Sono stranamente delle droghe, almeno finora considerate e usate come tali, alcune naturali (funghi allucinogeni) altre di sintesi: Ketamina ed Esketamina, LSD, Psilocibina, Mescalina, DMT (Dimetiltriptamina), MDMA (Ecstasy) tutte dotate di alcune caratteristiche: sono piccole molecole; provocano psicosi con allucinazioni; hanno effetto antidepressivo e ansiolitico pressochè immediato; l’effetto di una sola somministrazione su umore e ansia dura da una settimana (Ketamina) ad un mese (Psilocibina) e questo consente un uso saltuario gravato quindi da meno effetti tossici; non sembra disturbino la sessualità.

E’ solo da qualche anno che gli scienziati hanno cominciato ad interessarsene nel tentativo di trovare una alternativa alle tradizionali terapie antidepressive che sfruttano la ricaptazione di serotonina e noradrenalina; le attuali terapie infatti hanno alcuni punti deboli: ci impiegano diverse settimane a funzionare; in un 30% di depressioni gravi non funzionano; all’inizio della terapia e per 7-15 giorni possono  aumentare l’ansia, l’insonnia e generare disturbi digestivi; spessissimo provocano disturbi sessuali in entrambe i sessi e in qualche caso sembra che tali disturbi regrediscano assai lentamente al cessare della terapia; danno forte dipendenza per cui se presi a lungo e con successo risulta poi molto difficile interromperne l’uso; in ogni caso funzionano al massimo per qualche anno poi anche aumentandone la dose l’effetto iniziale non si ripristina.

Gli psicoplastogeni, con meccanismi d’azione differenti, convergono comunque tutti sulla capacità di attivare la produzione e la secrezione di neurotrofine ed in particolare di BDNF, il principale “concime” dei neuroni che ne facilita la replicazione (ove possibile tipo nell’ippocampo) o almeno li nutre favorendo la formazione di nuove sinapsi (neuroplasicità). E questo rinfoltimento delle sinapsi avviene prevalentemente nella regione maggiormante implicata nella genesi e mantenimento dei disturbi mentali: la corteccia prefrontale.

Gli sforzi degli scienziati, come si intuisce, sono attualmente concentrati sulla sintesi di psicoplastogeni che abbiano effetto terapeutico antidepressivo e ansiolitico ma non allucinogeno. Sembra infatti che tali piccole molecole, per esercitare il loro effetto duraturo su umore e ansia, non abbiano bisogno di provocare psicosi con esperienze mistiche e allucinazioni.

Il prototipo di psicoplastogeno è la Ketamina che soprattutto nella formulazione spray nasale esketamina, sta dando promettenti risultati nella depressione anche se rimangono aperti alcuni interrogativi dovuti alla poca esperienza clinica.

A. Mercuri

 

Sempre più persone nel mondo e per ovvi motivi soffrono di ansia cronica (definita ansia generalizzata o GAD) che, se leggera, può essere una condizione sopportabile che spinge all’attività, all’impegno e alla competizione ma se è forte può portare a paralisi dell’attività e depressione. In tale secondo caso dunque urge provvedere. Ci sono in generale tre opzioni terapeutiche farmacologiche: benzodiazepine; 2) antidepressivi; 3) pregabalin (Lyrica). Continua a leggere

Daridorexant (nome commerciale Quviviq) è un farmaco recentemente messo in commercio in Italia che ha come indicazione l’insonnia cronica (insonnia presente da almeno tre mesi e che si presenta almeno 3 notti a settimana). Ha un meccanismo d’azione del tutto differente da qualsiasi altro ipnotico perché agisce inibendo l’azione di 2 sostanze presenti nel nostro cervello denominate Orexine (A e B). Le Orexine, come si intuisce, stimolano il cervello a restare sveglio e dunque Daridorexant, inibendone la funzione, facilita il sonno (occupa senza stimolarli i recettori 1 e 2 dell’Orexina). In realtà, le Orexine non stimolano solo la veglia ma fanno aumentare anche l’appetito (è stata la loro prima funzione scoperta, da cui il nome) e regolano molte altre funzioni tra cui quelle cognitive e il senso del piacere: le Orexine infatti vengono secrete da alcuni neuroni dell’ipotalamo che contraggono sinapsi con molte altre zone del cervello, vicine e lontane.

(Sulla neurobiologia delle orexine e il loro effetto sul senso del piacere molto bello è: Neurobiology of the Orexin System and Its Potential Role in the Regulation of Hedonic Tone )

Rispetto a tutti gli altri farmaci usati per l’insonnia, Daridorexant ha una selettività d’azione per i recettori delle Orexine, cioè non ha affinità per altri recettori, quindi la sua azione dovrebbe essere più pulita e mirata al sonno con meno effetti collaterali; questo sembra verificato nella realtà clinica in quanto Daridorexant esibisce solitamente una varietà di effetti collaterali comuni e blandi; le Benzodiazepine, a confronto, provocano un sonno di durata limitata e qualità scadente dando inoltre disturbi della memoria che si protraggono per molte ore dopo il risveglio; ancora, le BDZ danno notoriamente dipendenza, tolleranza e astinenza: Daridorexant invece, sembra garantire una buona durata e qualità del sonno con un recupero rapido e completo dell’efficienza psicofisica al risveglio. (Vedi,  A Comprehensive Review of Daridorexant 2022)

In uno studio durato 12 mesi (Vedi Daridorexant in Insomnia Disorder: A Profle of Its Use), sembra che Daridorexant abbia mantenuto intatta la sua efficacia  senza necessità di aumentarne il dosaggio e senza la comparsa di effetti collaterali tardivi. Alla sospensione del trattamento, anche brusca, sembra inoltre che Daridorexant non abbia dato sintomi di astinenza.

Il problema principale per chi volesse provare Daridorexant (Quiviq) resta comunque il costo, considerando anche che, se funziona, non funziona subito ma dopo un utilizzo prolungato (non chiedetemi “prolungato, quanto”?: non lo so, credo che ogni caso sia a sé.

Vanno ricordate comunque alcune avvertenze riguardo Daridorexant:

1. E’ un farmaco immesso sul mercato da poco, quindi poco si sa dei suoi reali effetti che solo chi lo prova può dire; gli articoli scientifici che ne parlano, possono essere infatti più o meno nascostamente pilotati per interessi commerciali.
2. Un punto non è per nulla chiaro: se le Orexine hanno molte funzioni nel nostro cervello tra cui la regolazione dell’appetito e dell’umore, come è possibile che un inibitore dei circuiti orexinergici come Daridorexant inibisca solo selettivamente la veglia e non dia anche, ad esempio, anoressia e depressione? Sul punto depressione, comincia in realtà già ad esserci letteratura, vedete ad esempio questo autorevole link: https://www.psychiatrist.com/jcp/possible-suicidal-risk-daridorexant-new-treatment-insomnia/
3. Da quello che ho capito, Daridorexant non funziona al bisogno ma è necessario assumerlo a lungo prima che riesca (forse) a riportare alla normalità un sonno cronicamente disturbato.
4. L’efficacia di Daridorexant, a quanto sembra, è stata testata su pazienti genericamente classificati come  “insonni cronici” ma nulla si sa del motivo per cui erano insonni. Avevano depressione, ansia, ossessioni, psicosi o soltanto un’insonnia primaria senza altri disturbi? E’ FONDAMENTALE sapere come e se agisce nelle singole patologie psichiatriche e questo ancora non lo sappiamo.

Lasciamo dunque la parola a chi l’ha provato, andate a guardarvi il più autorevole sito americano di recensione sui farmaci Drug.com; Daridorexant ha ricevuto dagli utilizzatori un basso punteggio medio di 4,8 su 10. [Quetiapina 7,6; Mirtazapina 7,1; Tavor 7,4; Gabapentin (simile a Lyrica) 7,5); Trazodone 6,2] Daridorexant for Insomnia Reviews – Drugs.com

E qui sotto, un elenco vastissimo e rigoroso delle opinioni sui sonniferi di Drug.com: https://www.drugs.com/condition/insomnia.html?sort=drug&order=asc

A. Mercuri

 

 

 

 

 

Cari lettori,

capita talvolta che lo psichiatra in caso di depressione prescriv a un antipsicotico di seconda generazione (Olanzapina, Quetiapina, Aripiprazolo, Risperidone) a basso dosaggio accanto alla consueta terapia antidepressiva e questo comprensibilmente provoca un certo allarme nel paziente: “Perché mi ha prescritto un antipsicotico? Forse ha ravvisato in me le caratteristiche dello psicotico; allora sono molto più grave di quanto pensassi”! Oppure: “Ma se l’antipsicotico abbassa il livello di dopamina come può essere utile come antidepressivo; si è forse sbagliato il medico”? Il foglietto illustrativo degli antipsicotici è poi infarcito di effetti collaterali gravissimi che terrorizzano il paziente.

Vorrei con questo breve articolo rassicurarvi sul fatto che non dovete allarmarvi o temere un errore medico perché talvolta, associare un antipsicotico all’antidepressivo risulta clinicamente molto utile nelle depressioni resistenti in quanto l’antipsicotico di seconda generazione (ASG) a basso dosaggio, in sinergia con l’antidepressivo (ma talvolta anche da solo):

1. incrementa in modo più o meno diretto la trasmissione dopaminergica in regioni strategiche per l’umore come la corteccia prefrontale, il nucleus accumbens e la corteccia limbica
2. migliora  il sonno del paziente depresso, spesso insufficiente e disturbato.
3. quieta la possibile agitazione ansiosa di certi depressi, talvolta aggravata dal trattamento antidepressivo nei primi 7-15 giorni di trattamento.
4. calma l’eventuale nausea e diarrea dovute a iperattività gastrointestinale da eccesso di serotonina, soprattutto nelle prime due settimane di trattamento.
5. funziona come stabilizzatore dell’umore nel corso della terapia con antidepressivi, per evitare pericolosi viraggi in mania nelle persone che tendono alla bipolarità.

Certamente, bisogna prima provare a risolvere la depressione col solo uso di antidepressivi ma se non si raggiunge il risultato desiderato, si può associare qualche altro psicofarmaco come potenziamento e gli antipsicotici a basso dosaggio sono una delle prime opzioni. A seconda del tipo di depressione, si può optare per Aripiprazolo se c’è bisogno di una maggiore attivazione adrenergica mentre Olanzapina, Quetiapina o Risperidone, danno un effetto antidepressivo con maggiore componente sedativa.

Per quanto riguarda gli effetti collaterali degli antipsicotici bisogna sempre tenere presente che le case farmaceutiche prudenzialmente scrivono sui bugiardini tutti gli effetti possibili, anche i più rari verificatisi durante prolungati trattamenti a dosaggi massimi; ai bassi dosaggi delle terapie adiuvanti per la depressione invece, la maggior parte degli effetti riferiti sui bugiardini sono da trascurare.

Approfondimento.

Gli antipsicotici di seconda generazione a basso dosaggio danno un effetto antidepressivo, perchè:

• Stimolano il recettore 5HT1A postsinaptico della serotonina che a livello di corteccia prefrontale e limbica consente la liberazione di dopamina dai terminali assonici dei lunghi neuroni meso-limbici e meso-corticali. L’attivazione dopaminergica della corteccia pre-frontale e limbica ha un noto effetto antidepressivo oltre che di miglioramento cognitivo.
• Inibiscono il recettore della serotonina 5HT2A con effetto analogo alla stimolazione del 5HT1A
• Inibiscono (come fa la mirtazapina), il recettore presinaptico adrenergico Alfa 2 con l’effetto di favorire la trasmissione noradrenergica e dopaminergica in diverse regioni cerebrali tra cui corteccia prefrontale e limbica
• Bloccano il recettore 5HT7, un recettore ancora poco conosciuto il cui blocco ha un effetto antidepressivo, migliorativo su sonno, apprendimento, memoria e regolazione dei ritmi circadiani. E’ localizzato a livello di corteccia cerebrale, ippocampo, ipotalamo, talamo, nuclei serotoninergici del rafe nel tronco encefalico. Si pensa che il potente blocco del recettore 5HT7 da parte di Amisulpride nelle suddette zone cerebrali sia responsabile della potente e rapida azione antidepressiva di tale psicofarmaco antipsicotico atipico.
• Provocano un calo della trasmissione glutammatergica (liberazione di glutammato) che ha una pronta azione antidepressiva. L’esketamina ad esempio, ha una potente azione inibitoria sul rilascio di glutammato e ha un’azione rapidissima in certi casi salvavita nelle gravissime crisi depressive.
• Inibiscono il rilascio di cortisolo dalla corteccia surrenalica favorendo l’azione rigenerativa sui neuroni operata dal BDNF cerebrale (brain-derived neurotrophic factor) che ha azione trofica e rigenerativa sui neuroni di alcune aree del cervello.
• Antagonizzano il recettore 5HT2C facilitando la trasmissione dopaminergica e noradrenergica nel la corteccia prefrontale e nel centro del piacere, il Nucleus Accumbens
• A basso dosaggio, bloccano gli autorecettori dopaminergici inibitori D2 e D3 favorendo la liberazione di dopamina nella corteccia prefrontale.

Un caro saluto,

A. Mercuri