Acido Valproico

Il valproato (commercializzato in Italia col nome di Depakin) è un farmaco sedativo, sul mercato da 50 anni e utilizzato principalmente per trattare l’epilessia, il disturbo dell’umore bipolare (tende a smorzare i picchi di euforia e di depressione presenti in questo disturbo) e per prevenire l’emicrania.
A livello chimico, le sue azioni sono:

  • facilitazione del processo di decarbossilazione dell’acido glutammico (reazione che porta alla sintesi del GABA, neurotrasmettitore inibitorio la cui azione sedativa è potenziata anche dalle benzodiazepine)
  • effetto inibitorio su un trasportatore del GABA (detto GAT-1), cosa che fa aumentare la concentrazione di GABA nello spazio sinaptico e, conseguentemente, la sua azione sedativa.
  • aumento della conduttanza di membrana al potassio, che rende i neuroni meno eccitabili.
  • azione sui canali del calcio e del sodio, che fa diminuire la liberazione di glutammato dai neuroni (neurotrasmettitore eccitatorio responsabile del propagarsi della corrente epilettogena)

Da tutto questo ne risulta una diminuita eccitazione neuronale e un effetto complessivamente sedativo.
Da qualche anno è stato sintetizzato (ma non ancora commercializzato) un tipo di Valproato coniugato con il fosfolipide fosfatidilcolina (o lecitina). L’idrolisi di questo profarmaco avverrebbe (ad opera dell’enzima cellulare fosfolipasi) selettivamente solo a livello delle aree epilettogene, dove l’attività di questo enzima è aumentata rispetto ai neuroni normali.

Vi sono poi delle nuove frontiere che da alcuni anni si sono aperte riguardo all’uso dell’acido valproico (VPA) in certe patologie su base genetica.

Tutto è cominciato alla fine del 2001, quando un gruppo di ricercatori ha scoperto che l’acido valproico può inibire l’azione di certi enzimi nucleari chiamati istone deacetilasi(HDACs). Questi enzimi zinco-dipendenti rimuovono dagli istoni i gruppi acetilici aggiunti da un’altra classe di enzimi, le istone acetiltrasferasi (HATs). Mentre l’azione delle HATs è quella di attivare l’espressione genica, quella delle HDACs è di concluderla. Bloccando le HDACs, si permette ad uno o più geni di continuare ad esprimersi, o permettere l’espressione di geni che normalmente non dovrebbero appartenere ad una determinata risposta biochimica.
Ad esempio, nella atrofia muscolare spinale (SMA), patologia neurodegenerativa di cui esistono varie forme, vi è una mutazione di un gene chiamato SMN1 che serve al metabolismo degli acidi ribonucleici neuronali. Del gene SMN1 esiste però un omologo (SMN2) che non è mutato in questa malattia e che normalmente non viene espresso. Il trattamento cronico a basso regime con acido valproico sia di animali da esperimento ma anche di soggetti umani affetti dalle diverse varianti della patologia, ha evidenziato che questo farmaco può riesumare l’espressione dell’omologo SMN2 e tamponare alcune delle manifestazioni cliniche della malattia. Esistono, infatti, già dei trials clinici su coorti di pazienti in vari istituti internazionali ed i dati preliminari sembrano essere incoraggianti. La SMA è l’unica patologia genetica umana per la quale esiste il maggior numero di evidenze sperimentali di risposte all’acido valproico.

Altre sperimentazioni, sia a livello di laboratorio che su soggetti umani sono state intraprese anche per altre malattie neurodegenerative su base genetica come la corea di Huntington, la malattia di Alzheimer, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) ed una forma di autismo genetico chiamato sindrome di Rett.

Tra gli effetti collaterali più comuni del valproato, abbiamo: aumento di peso, tossicità epatica, disturbi digestivi e nausea, ipertensione, sedazione, apatia, tremori e perdita dei capelli, gengivite ipertrofica, sangue meno coagulabile (attenzione all’uso concomitante di aspirina).

A. Mercuri

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