Antidepressivi: Quando e Come usarli

Gentili utenti, pubblico qui la traduzione dall’inglese dei paragrafi più interessanti del fondamentale articolo sull’uso razionale degli antidepressivi scritto  dallo psichiatra-psicoterapeuta italiano ma di fama mondiale, Giovanni Fava. Se potete, leggete direttamente l’articolo originale in inglese ( PDF dell’articolo originale); se no, leggetene la traduzione che, data l’importanza dell’argomento, ho fatto per facilitarvene la lettura. In marroncino e tra parentesi ci sono miei commenti e chiarimenti. 

Rational Use of Antidepressant Drugs 

Giovanni A. Fava (Affective Disorders Program, Department of Psychology, University of Bologna,  Department of Psychiatry, State University of New York at Buffalo N.Y. , USA). Psychother. Psychosom. (2014)

1) Tolleranza e sue differenti espressioni
Molti fenomeni clinici son stati documentati durante il trattamento con antidepressivi a) perdita di efficacia antidepressiva, b) tachifilassi, c) resistenza, d) effetti paradossi, e) passaggio verso una forma bipolare e f) reazioni da sospensione.

a) Perdita di efficacia

La prevalenza (percentuale) di un ritorno di sintomi depressivi durante il trattamento con farmaci antidepressivi era del 9-57% nelle ricerche pubblicate indicando l’esistenza di fenomeni di tolleranza durante il trattamento (la tolleranza ad una data sostanza è una sorta di abitudine che porta alla perdita di efficacia del trattamento pur rimanendo le dosi di farmaco invariate; la percentuale varia dal 9 al 57% e questo disorienta ma il motivo è che più aumenta il tempo di osservazione, più alta diventa la percentuale di pazienti che ricadono. Se si guarda cioè quanti ricadono nella depressione dopo solo 6 mesi di trattamento, forse si trova un 5% ma se ci fossero studi –  non ci sono perchè non conviene farli – che guardassero quanti ricadono dopo 5 anni, probabilmente si troverebbe una percentuale del 95%). Questa (la percentuale di ricadute) aumenta con la durata del trattamento; in una meta-analisi riguardante studi di mantenimento, questo rischio di ricaduta progressivamente aumentava dal 23% entro 1 anno, al 34% entro 2 anni fino al 45% entro 3 anni. (pensate dunque che già dopo 3 anni un antidepressivo non funziona più nella metà dei casi!). Il termine “tachifilassi” (la progressiva decrescita nella risposta ad una data dose dopo la ripetuta somministrazione di una sostanza fisiologicamente o farmacologicamente attiva) è stato anche usato per designare la ricaduta durante il trattamento di mantenimento o il deterioramento clinico caratterizzato da sintomi come apatia e astenia. (in ambito divulgativo, si può assumere che  tachifilassi e tolleranza siano sinonimi).

L’efficacia di un aumento di dosaggio nelle ricadute durante un trattamento di mantenimento per depressione maggiore fu valutato in uno studio controllato riguardante la Fluoxetina somministrata al dosaggio giornaliero di 20 mg o a quello settimanale di 90 mg; il 57% dei pazienti al dosaggio giornaliero e il 72% di quelli a dosaggio settimanale rispondevano all’aumento di dosaggio. Un paziente tra i 5 che inizialmente avevano risposto all’aumento di dosaggio ricadde di nuovo durante le 25 settimane della ricerca; è ipotizzabile che sarebbero state osservate più ricadute con la continuazione della ricerca come è nel caso della depressine ricorrente. (Qui c’è un concetto a cui tengo moltissimo: quando una certa molecola ha perso ormai efficacia perchè usata per troppo tempo, è poco utile aumentarne il dosaggio in quanto, a breve, ci sarà una nuova ricaduta in seguito alla quale lo psichiatra potrebbe aumentarvi ancora il dosaggio fino ad arrivare in breve tempo a dosi folli e dannose; per fare un esempio, se la prima volta che usate una certa molecola, l’effetto antidepressivo si mantiene buono per tre anni, dopo la prima ricaduta e il relativo aumento di dosaggio, starete bene magari per 6 mesi e alla seconda ricaduta e nuovo aumento, starete bene magari 3 mesi, poi 1 mese soltanto, poi 1 sola settimana, pur avendo raggiunto un dosaggio folle di farmaco. Dopo la prima ricaduta perciò, io consiglio di non insistere ancora con quella data molecola aumentandone il dosaggio, ma di  cambiare subito molecola ricominciando con dosaggi bassi e probabilmente efficaci). Dati simili furono ottenuti in una ricerca placebo-controllo con la Duloxetina.

Degno di nota (è) che in due piccoli studi controllati, la psicoterapia fatta senza modificare le dosi di farmaco fu significativamente più efficace dell’aumento di dosaggio nel produrre una remissione persistente dei sintomi nei pazienti depressi che mostravano una perdita di effetto clinico durante il trattamento di mantenimento con farmaci antidepressivi.

b) Resistenza al trattamento antidepressivo

C’è una notevole confusione riguardo al termine resistenza nei disturbi dell’umore poiché esso è applicato sia alla malattia depressiva (un episodio che non risponde al farmaco o alla psicoterapia) che alla perdita di risposta ad un precedente efficace trattamento antidepressivo quando esso è riiniziato dopo un periodo trascorso senza farmaco. Il primo significato è quello prevalente ma anche il secondo è degno di attenzione clinica. In realtà, una perdita di risposta dopo un reinizio di terapia fu trovato accadere in un quarto di casi in uno studio osservazionale. Ancora, si è trovato che una precedente esposizione a farmaci antidepressivi induce resistenza ad antidepressivi diversi da quelli utilizzati nella prima ricerca.
La resistenza fu analizzata in uno studio su 122 pazienti che dopo aver inizialmente risposto alla Fluoxetina furono assegnati al placebo. Circa la metà dei pazienti ricadde. Dopo la reintroduzione del farmaco, Il 38% dei pazienti non rispose o rispose ma di nuovo ricadde. I dati disponibili perciò indicano che quando un trattamento farmacologico è reintrodotto, un paziente può non rispondere al medesimo antidepressivo che aveva inizialmente migliorato i sintomi depressivi. La prevalenza di questo tipo di resistenza varia. I pazienti che rispondono alla reintroduzione dello stesso antidepressivo possono mostrare una successiva perdita di effetto terapeutico.
Questo suggerisce che la resistenza e la perdita di efficacia possono essere correlate e condividere un meccanismo comune.

c) Effetti Paradossi

Nel 1968 di Mascio et al. Studiarono gli effetti dell’Imipramina su individui con vari livelli di depressione usando una procedura in doppio cieco placebo-controllo. Essi trovarono un aumento dei livelli di depressione dopo l’uso di Imipramina in soggetti con il più basso livello di depressione. Questo primo studio suggerì la possibilità che quando i sintomi sono minimi, gli antidepressivi possano essere più di danno che di vantaggio in certi individui. L’uso di antidepressivi può essere associato non soltanto col ritorno di sintomi depressivi durante il trattamento di mantenimento ma anche con la comparsa di nuovi sintomi e un’esacerbazione del quadre clinico di base (effetti paradossi). Un miglioramento può risultare dall’interruzione del trattamento antidepressivo.
La manifestazione di effetti paradossi fu riportata in ricerche in doppio cieco placebo-controllo con Fluoxetina e Sertralina.

El-Mallakh et al. hanno introdotto il concetto di disforia tardiva che può essere annullata dalla diminuzione graduale o dall’interruzione dell’antidepressivo.

Fux et al. osservarono un’emergenza di sintomi depressivi in 7 su 80 pazienti (9%) durante il trattamento del disturbo di panico con Fluvoxamina. Questi pazienti non avevano una storia di disturbi dell’umore e non erano presenti sintomi di depressione prima del trattamento con Fluvoxamina. I sintomi sparirono quando la Fluvoxamina fu interrotta e furono prescritti un antidepressivo triciclico (TCA) o Clonazepam, ed essi riapparvero quando fu somministrata fluoxetina. Simili problemi erano sorti con l’uso di TCA in disturbi d’ansia. Raja descrisse 9 casi con un’eccellente risposta ad un primo trattamento seguita da una perdita di efficacia, resistenza, e peggioramento con la prosecuzione del trattamento. Egli documentò come le tre manifestazioni cliniche descritte sopra possano essere correlate e parte di una stessa sindrome.

e) Slittamento verso un disturbo bipolare

Il trattamento con antidepressivi è stato associato con mania o altre forme di attivazione comportamentale eccessiva. Queste risposte possono rivelare un disturbo bipolare non riconosciuto o possono essere indotte dal farmaco dal momento che possono avvenire in pazienti ritenuto unipolari. Nei primi anni 80 Kukopulos et al. osservarono come il trattamento con antidepressivi possa contribuire ai cambiamenti nel corso della malattia da unipolare a bipolare.
Essi hanno il merito di di aver sollevato la questione che la mania indotta dalgi antidepressivi possa non essere semplicemente un temporaneo e pienamente reversibile fenomeno ma possa elicitare meccanismi biochimici complessi di deterioramento della malattia.
Il suo gruppo ha anche descritto l’associazione tra antidepressivi, che fossero TCA o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), con depressione mista, definita come depressione con sintomi eccitatori. Badere e Dunner[30] retrospettivamente riesaminarono i dati di 146 pazienti con depressione resistente al trattamento. Di questi, 16 avevano sperimentato nuovi episodi ipomaniacali durante il trattamento con antidepressivi. Dal momento che soltanto 1 paziente aveva riferito una storia familiare di disturbo bipolare, questi episodi sembrarono essere specificatamente indotti dall’esposizione ad antidepressivi
Un riesame sistematico e una meta-analisi riguardante l’eccessiva elevazione del tono dell’umore e dell’attivazione comportamentale nei bambini e negli adolescenti rivelò che le percentuali di eccessivo eccitamento erano molto alte sia nei casi di ansia che di depressione curati con antidepressivi e molto più basse col placebo. Inoltre, l’incidenza di manifestazioni di mania o ipomania era molto più alta di quella presente in descrizioni comparabili e coinvolgenti adulti ansiosi e simile alle percentuali riportate per adulti depressi, tutti trattati con antidepressivi. Quindi, nei disturbi d’ansia e particolarmente nei pazienti più giovani, il rischio di sviluppare attivazione comportamentale può esserci anche con l’uso di antidepressivi, particolarmente nei pazienti più giovani.

f) Reazioni da sospensione

I sintomi da astinenza dovuti alla sospensione del trattamento antidepressivo, furono riconosciuti ben presto dopo l’introduzione di questi farmaci. Furono descritti per qualsiasi tipo di antidepressivo ma particolarmente per gli SSRI, Venlafaxina e Duloxetina. Tali sintomi di astinenza furono in modo generico definito come “sindrome da discontinuazione” col proposito di evitare ogni riferimento ad un potenziale di dipendenza dagli SSRI che potesse rovinarne le vendite. La sindrome da astinenza è caratterizzata da un ampio spettro di sintomi somatici come mal di testa, vertigine, affaticamento, diminuito appetito disturbi del sonno (sogni vividi e insonnia) sonnolenza, sintomi simil- influenzali, nausea e vomito. Meno comuni sintoni fisici includono mialgie, parkinsonismo, difficoltà di equilibrio, e aritmie cardiache. Possono manifestarsi inoltre sintomi psicologici come agitazione, ansia, attacchi di panico, disforia, confusione e peggioramento dell’umore. I sintomi di astinenza appaiono tipicamente entro 3 giorni dalla sospensione o scalaggio del farmaco antidepressivo. Se non trattati, i sintomi possono essere doderati e risolversi spontaneamente entro 1-3 settimane; in altri casi, possono persistere per mesi o anche anni portando a ciò che è stata definita come “ sindrome persistente post- sospensione” Tuttavia, questo non fu confermato da uno studio controllato-randomizzato che confrontava lo scalaggio lento e rapido e in uno studio osservazionale. La sospensione degli antidepressivi può inoltre provocare la comparsa di ipomania o mania nonostante il concomitante trattamento con stabilizzatori dell’umore.
Tale sindrome si può autolimitare, può cessare con il ripristino dell’antidepressivo o può richiedere un trattamento anti-maniacale specifico. L’elevazione dell’umore può ancora presentarsi con la diminuzione del dosaggio e i pazienti che non rispondevano agli stabilizzatori dell’umore in combinazione con l’antidepressivo, possono migliorare dopo la sospensione dell’antidepressivo. I sintomi di astinenza possono essere fraintesi come indicatori di ricaduta imminente e possono portare a una ripresa del trattamento.

Il modello di tolleranza opposta 

I fenomeni clinici che sono stati descritti possono essere unificati sotto il “Modello opposto di tolleranza”. In accordo con questo modello, un trattamento farmacologico prolungato può reclutare processi contrapposti all’iniziale effetto acuto del farmaco. Questo può spiegare la perdita di efficacia.

Esso può anche portare una patologia verso un decorso più maligno e non responsivo al trattamento come è il caso di un decorso bipolare o reazioni paradosse (effetti paradossi).

Quando si pone termine al trattamento farmacologico, processi oppositivi possono operare per diverso tempo dando luogo a sintomi di astinenza, ad aumentata vulnerabilità alle ricadute o a resistenza al trattamento qualora l’antidepressivo venga reintrodotto. Questi fenomeni dovrebbero essere tenuti a mente quando si decide di iniziare una terapia antidepressiva soppesandone i pro e i contro. C’è evidenza che il rischio di ricaduta dopo aver sospeso una terapia antidepressiva sia da interpretare in accordo col “Modello di tolleranza opposta”, supportando l’ipotesi che, in certi casi, un trattamento a lungo termine con antidepressivi, possa aumentare la cronicità della patologia e sensibilizzare a suoi successivi episodi.

Trattamento di un episodio depressivo maggiore

Se vogliamo collocare i pro e i contro di una terapia antidepressiva nel contesto del rischio, della risposta e della vulnerabilità e scegliere l’approccio più appropriato ad un dato paziente, c’è bisogno di un certo numero di strategie di valutazione per supplementare la diagnosi di disturbo depressivo maggiore

Valutazione
L’indicazione primaria per l’uso degli antidepressivi è il trattamento del Disturbo Depressivo Maggiore ma la loro effettiva efficacia è stata gonfiata da alcuni singoli resoconti di studi fatti con risultati positivi.

Inoltre sembra che gli antidepressivi non siano più efficaci del placebo nelle depressioni leggere o medie.

Anche se un certo grado di severità è stabilito, la soglia clinica prevista dai criteri diagnostici può essere abbassata dalla presenza di disturbi d’ansia; la depressione ansiosa meno facilmente risponderà al trattamento antidepressivo della depressione apatica.
Nell’ambito della comorbilità – ed è così nella maggior parte dei casi – c’è la possibilità di porre particolare enfasi su sintomi specifici, invece di tenerne semplicemente conto [48]. Per esempio, alle caratteristiche che sono più predittive di una risposta positiva agli antidepressivi (anoressia, perdita di peso, insonnia di mezzo o finale e disturbi psicomotori) può essere data maggiore enfasi che ad altri sintomi.

Un’altra questione importante riguarda la distinzione tra depressione primaria e secondaria basata sulla cronologia [48]. Difficilmente le depressioni secondarie avranno una totale remissione con l’uso di un solo psicofarmaco.

Infine, quando è stata stabilita la severità di un episodio depressivo maggiore, si dovrebbe porre attenzione su eventuali caratteristiche suggestive di bipolarità o sulla familiarità.

Una questione spesso poco considerata, è che i pazienti che presentano un episodio depressivo maggiore, stanno già assumendo una terapia antidepressiva. In questo caso, è l’episodio correlato ad una perdita di efficacia clinica (del farmaco) oppure (è correlato) alla resistenza dopo la ripresa del trattamento?
Il termine “comorbidità iatrogena” si riferisce agli effetti duraturi che i trattamenti precedenti possono comportare, ben oltre il periodo di somministrazione [50]. Tali effetti possono influenzare il trattamento successivo.

La stadiazione può essere una strategia molto utile nello studio di un disturbo depressivo e serve per analizzare il suo corso longitudinale (la sua evoluzione) o la storia della resistenza al trattamento [51].

A breve pubblicherò un’altra parte di articolo con traduzione. Un caro saluto,

A. Mercuri

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