Fluoxetina

La Fluoxetina è un farmaco appartenente alla classe degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina utilizzato, al pari degli altri SSRI, per il trattamento di disturbi psichiatrici di varia natura come depressione maggiore, disturbi d’ansia (disturbi ossessivo-compulsivi e attacchi di panico) e bulimia[1],[2]; viene però sempre più utilizzato offlabel anche per altre patologie non prettamente psichiatriche come il disturbo disforico premestruale e l’eiaculazione precoce, solo per citarne alcune[3].

Conosciuto commercialmente col nome di Prozac, è stato il primo SSRI ad essere approvato per uso medico, entrando in commercio nel 1986 negli USA. È stato sintetizzato per la prima volta nei laboratori Eli-Lilly nel 1972.

Indice

1) Meccanismo d’azione
2) Effetti collaterali
2.1 Sintomi da sospensione
2.2 Diabete
2.3 Iponatriemia
2.4 Gravidanza
3) Note
4) Bibliografia

1)Meccanismo d’azione[4][5]
La fluoxetina è in grado di legare e bloccare l’attività del trasportatore della serotonina senza evidenziare, a dosi terapeutiche, affinità significative per quelli della noradrenalina e della dopamina. Ciò si crede porti a un incremento delle concentrazioni di serotonina nel vallo sinaptico che può stimolare così più a lungo i propri recettori. Fluoxetina ad alte dosi (60-80 mg), mostra una non trascurabile affinità per il recettore della serotonina 5HT2C, ciò potrebbe contribuire a rafforzarne gli effetti terapeutici.[6][7][8]

La fluoxetina (e il suo metabolita nor-fluoxetina, così come gli altri SSRI) si sono inoltre dimostrati in grado di aumentare le concentrazioni cerebrali di Allopregnanolone, un potente agonista dei recettori GABA-A (noti per mediare effetti ansiolitici).[9][10] Entrambi si sono poi mostrati in grado di agire, alla stessa maniera, su questo stesso recettore (GABA-A); ciò potrebbe mediare parte degli effetti terapeutici e collaterali della fluoxetina.[9]

Inoltre la Fluoxetina agisce come agonista del recettore σ1 con una potenza maggiore di quella del citalopram, ma inferiore a quella della Fluvoxamina. Tuttavia la rilevanza clinica di questa proprietà non è chiara.[11][12]

Fluoxetina agisce poi da bloccante del canale anoctamina 1, un canale del cloro attivato dal calcio.[13][14] Altri canali ionici, come il recettore nicotinico per l’acetilcolina e il recettore della serotonina 5HT3 sono inibiti a concentrazioni terapeutiche dalla fluoxetina.[15]

Fluoxetina inibisce inoltre la sfinngomielinasi acida, un regolatore chiave della concentrazione di cerammidi.[16][17]

                                                             2) Effetti collaterali

Gli effetti collaterali più comuni (più del 5% dei pazienti) [18], sono in genere autolimitanti, cioè tendono a presentarsi nei primi giorni di assunzione per poi diminuire nel corso delle prime settimane di trattamento; gli effetti collaterali sulla sfera sessuale tendono invece a comparire nel corso delle prime settimane di trattamento e a persistere nel corso dell’assunzione[19][20] (può accadere che alcuni effetti collaterali, come le disfunzioni sessuali, persistano per un tempo indefinito dopo la sospensione del trattamento, dando origine alla sindrome post-trattamento[18]).

Tra tutti gli SSRI, la fluoxetina è considerato il più attivante (è quello che causa il maggior tasso di nervosismo ed insonnia)[21]; è inoltre quello che causa il maggior tasso di reazioni cutanee (rash, prurito, dermatiti)[22]. Il profilo di efficacia e sicurezza è simile a quello degli altri SSRI.

2a) sintomi da sospensione
Come per gli altri SSRI, nel momento della sospensione del trattamento o della diminuzione del dosaggio possono verificarsi un insieme di sintomi astinenziali caratterizzati da sensazioni di disagio anche molto forte sia fisico che psichico. Tali sintomi possono comparire anche a distanza di diverse settimane dalla sospensione del farmaco e persistere per lungo tempo (mesi). La fluoxetina, per via della sua lunga emivita, sembra essere uno degli SSRI con la minore tendenza a generare sintomi astinenziali immediati e a tal proposito viene utilizzato a volte per coadiuvare la sospensione di altri SSRI a breve emivita come paroxetina o sertralina.

2b) Diabete
La somministrazione di un SSRI può influenzare il controllo glicemico. L’aumento del tono serotoninergico indotto dall’antidepressivo, infatti, sembrerebbe aumentare la secrezione e la sensibilità all’insulina[23]. Con fluoxetina si è osservata ipoglicemia durante la terapia e iperglicemia alla sospensione del trattamento. Il dosaggio dei farmaci antidiabetici — ipoglicemizzanti orali e insulina — potrebbe, quindi, richiedere un aggiustamento[24].

2c) Iponatriemia
Gli SSRI possono indurre iponatriemia (valore medio di 120 mmoli/L) con un aumento del rischio di 3,5 volte[25]. Nella maggior parte dei pazienti tale effetto si manifesta durante il primo mese di terapia; il rischio è maggiore nelle donne anziane e nei pazienti in terapia con diuretici. L’iponatriemia si manifesta con confusione, convulsioni, senso di fatica, delirio, sincope, sonnolenza, agitazione, vertigini, allucinazione e, più raramente, con aggressività, disturbi della personalità e depersonalizzazione. La comparsa di sintomi neuropsichiatrici durante il primo mese di trattamento deve di conseguenza suggerire la misurazione degli elettroliti serici.

2d) Gravidanza
Per la Food and Drug Administration la fluoxetina è un farmaco da gravidanza di classe C, ovvero i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto oppure per i quali non sono disponibili studi controllati, né su esseri umani né su animali. Di conseguenza, la somministrazione di tale farmaco in gravidanza comporta potenziali rischi per il feto. Per tale motivo in generale, la somministrazione di fluoxetina durante la gravidanza è sconsigliata e nel caso sia necessario un trattamento antidepressivo la scelta ricade generalmente su altre molecole.

La Fluoxetina è stata classificata come una tossina riproduttiva dal Centro per la Valutazione dei Rischi sulla Riproduzione Umana (CERHR), un gruppo di esperti presso il National Institutes of Health, per via dei suoi effetti deleteri sulla capacità riproduttiva, i disturbi endocrini e sulla qualità dello sperma.[26]

La depressione può arrivare a colpire fino al 20% delle donne in stato di gravidanza ed è associata a ritardo di crescita uterina e a basso peso del nascituro. La depressione materna non trattata può inoltre alterare il rapporto madre-neonato (scarsa capacità genitoriale). Gli studi clinici relativi all’impiego degli SSRI (intesi come classe terapeutica) hanno evidenziato un basso rischio di anomalie congenite. L’esposizione agli SSRI durante il terzo trimestre di gravidanza può provocare, nel neonato, ipertensione polmonare persistente[27][28] e sindrome d’astinenza in parte simile a quella dell’adult: agitazione, irritabilità, ipo/ipertonia, iperriflessia, sonnolenza, problemi nella suzione, pianto persistente. Più raramente si sono manifestati ipoglicemia, difficoltà respiratoria, anomalie della termoregolazione e convulsioni. L’ipertensione polmonare persistente è una grave patologia che richiede terapia intensiva e che può indurre anomalie dello sviluppo neurologico e morte. L’incidenza è pari a uno su 100 neonati esposti a SSRI nella seconda metà della gravidanza rispetto a una incidenza di uno su 1000 nati vivi nella popolazione generale. Probabilmente questa patologia è correlata ad effetti della serotonina sullo sviluppo cardiovascolare[29]. Il passaggio transplacentare degli SSRI può provocare emorragie nel neonato[30]. Non sono noti gli effetti dovuti all’esposizione in gravidanza agli SSRI sullo sviluppo neurocomportamentale dei bambini tuttavia ci sono evidenze di aumentato rischio di autismo[31] e aumentata probabilità di depressione in età adolescenziale[32].

                                                                           3)Note

1^ (EN) Fluoxetine Related Compound B, Sigma Aldrich. URL consultato il 15 luglio 2015 (archiviato dall’url originale il 15 luglio 2015).
2^ FDA – EliLilly, Foglietto Illustrativo del Prozac – USA (PDF).
3^ Stone KJ, Viera AJ e Parman CL, Off-label applications for SSRIs., in American family physician, vol. 68, nº 3, 1º agosto 2003. URL consultato il 13 dicembre 2016.
4^ Roth, BL e Driscol, J, PDSP Ki Database, su Psychoactive Drug Screening Program (PDSP), University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health, 12 gennaio 2011. URL consultato il 24 giugno 2013 (archiviato dall’url originale l’8 novembre 2013).
5^ MJ Owens, DL Knight e CB Nemeroff, Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine., in Biological Psychiatry, vol. 50, nº 5, 1º settembre 2001, pp. 345–50, DOI:10.1016/s0006-3223(01)01145-3, PMID 11543737.
6^ S. Koch, KW. Perry; DL. Nelson; RG. Conway; PG. Threlkeld; FP. Bymaster, R-fluoxetine increases extracellular DA, NE, as well as 5-HT in rat prefrontal cortex and hypothalamus: an in vivo microdialysis and receptor binding study., in Neuropsychopharmacology, vol. 27, nº 6, Dec 2002, pp. 949-59, DOI:10.1016/S0893-133X(02)00377-9, PMID 12464452.
7^ C. Miguelez, I. Fernandez-Aedo, M. Torrecilla, L. Grandoso e L. Ugedo, Α2-Adrenoceptors mediate the acute inhibitory effect of fluoxetine on locus coeruleus noradrenergic neurons, in Neuropharmacology, vol. 56, 6–7, 2009, pp. 1068–73, DOI:10.1016/j.neuropharm.2009.03.004, PMID 19298831.
8^ Pälvimäki EP, Roth BL, Majasuo H, etal, Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with the serotonin 5-HT2c receptor, in Psychopharmacology, vol. 126, nº 3, August 1996, pp. 234–40, DOI:10.1007/BF02246453, PMID 8876023.
9^ a b Pinna G, Costa E, Guidotti A, SSRIs act as selective brain steroidogenic stimulants (SBSSs) at low doses that are inactive on 5-HT reuptake, in Curr Opin Pharmacol, vol. 9, nº 1, February 2009, pp. 24–30, DOI:10.1016/j.coph.2008.12.006, PMC 2670606, PMID 19157982.
10^ Brunton PJ, Neuroactive steroids and stress axis regulation: Pregnancy and beyond, in The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, vol. 160, 2015, pp. 160–168, DOI:10.1016/j.jsbmb.2015.08.003, PMID 26259885.
11^ Narita N, Hashimoto K, Tomitaka S, Minabe Y, Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with subtypes of sigma receptors in rat brain, in European Journal of Pharmacology, vol. 307, nº 1, June 1996, pp. 117–9, DOI:10.1016/0014-2999(96)00254-3, PMID 8831113.
12^ Hashimoto K, Sigma-1 receptors and selective serotonin reuptake inhibitors: clinical implications of their relationship, in Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry, vol. 9, nº 3, September 2009, pp. 197–204, DOI:10.2174/1871524910909030197, PMID 20021354 (archiviato dall’url originale il 25 maggio 2013).
13^ Fluoxetine, su IUPHAR Guide to Pharmacology, IUPHAR. URL consultato il 10 novembre 2014.
14^ Calcium activated chloride channel, su IUPHAR Guide to Pharmacology, IUPHAR. URL consultato il 10 novembre 2014.
15^ Robinson RT, Drafts BC, Fisher JL, Fluoxetine increases GABA(A) receptor activity through a novel modulatory site, in J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 304, nº 3, 2003, pp. 978–84, DOI:10.1124/jpet.102.044834, PMID 12604672.
16^ Erich Gulbins, Monica Palmada, Martin Reichel, Anja Lüth, Christoph Böhmer, Davide Amato, Christian P Müller, Carsten H Tischbirek, Teja W Groemer, Ghazaleh Tabatabai, Katrin A Becker, Philipp Tripal, Sven Staedtler, Teresa F Ackermann, Johannes van Brederode, Christian Alzheimer, Michael Weller, Undine E Lang, Burkhard Kleuser, Heike Grassmé e Johannes Kornhuber, Acid sphingomyelinase–ceramide system mediates effects of antidepressant drugs, in Nature Medicine, vol. 19, June 2013, pp. 934–938, DOI:10.1038/nm.3214, PMID 23770692.
17^ R. Brunkhorst, F. Friedlaender, N. Ferreirós, S. Schwalm, A. Koch, G. Grammatikos, S. Toennes, C. Foerch, J. Pfeilschifter e W. Pfeilschifter, Alterations of the Ceramide Metabolism in the Peri-Infarct Cortex Are Independent of the Sphingomyelinase Pathway and Not Influenced by the Acid Sphingomyelinase Inhibitor Fluoxetine, in Neural Plasticity, vol. 2015, October 2015, pp. 1–10, DOI:10.1155/2015/503079, PMC 4641186, PMID 26605090.
18^ a b FDA – EliLilly, Foglietto Illustrativo del Prozac – USA (PDF).
19^ A. L. Montejo-González, G. Llorca e J. A. Izquierdo, SSRI-induced sexual dysfunction: fluoxetine, paroxetine, sertraline, and fluvoxamine in a prospective, multicenter, and descriptive clinical study of 344 patients, in Journal of Sex & Marital Therapy, vol. 23, nº 3, 1º gennaio 1997, pp. 176–194, DOI:10.1080/00926239708403923. URL consultato il 13 dicembre 2016.
20^ NHS Choices, Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) – Side effects – NHS Choices, su www.nhs.uk. URL consultato il 13 dicembre 2016.
21^ MA Koda-Kimble e Alldredge, BK, Applied therapeutics: the clinical use of drugs, 10th, Baltimore, Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2012, ISBN 978-1-60913-713-7.
22^ Brayfield, A, ed., Fluoxetine Hydrochloride. Martindale: The Complete Drug Reference., London, London, UK: Pharmaceutical Press, 2013.
23^ Gülseren et al.
24^ Sansone et al.
25^ Kirby et al.
26^ Hines RN, Adams J, Buck GM, Faber W, Holson JF, Jacobson SW, Keszler M, McMartin K, Segraves RT, Singer LT, Sipes IG, Williams PL., NTP-CERHR Expert panel report on the reproductive and developmental toxicity of fluoxetine (PDF) (archiviato dall’url originale il 16 novembre 2006).
27^ Malm et al.
28^ Chambers et al.
29^ Mills
30^ Serebruany
31^ (EN) Salvatore Gentile, Prenatal antidepressant exposure and the risk of autism spectrum disorders in children. Are we looking at the fall of Gods?, in Journal of Affective Disorders, vol. 182, 15 agosto 2015, pp. 132–137, DOI:10.1016/j.jad.2015.04.048. URL consultato il 7 giugno 2017.
32^ (EN) Heli Malm, Alan S. Brown e Mika Gissler, Gestational Exposure to Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Offspring Psychiatric Disorders: A National Register-Based Study, in Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, vol. 55, nº 5, 1º maggio 2016, pp. 359–366, DOI:10.1016/j.jaac.2016.02.013.

4) Bibliografia

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